24 C
Niš
Friday, July 1, 2022
spot_img

Kakav je sigurnosni profil genske terapije

Do početka 2022. godine oko 1.700 dece širom sveta je primilo gensku terapiju. U svetlu dobijenih saznanja, bezbednosni profil genske terapije je povoljan, pod uslovom da se striktno poštuju preporuke proizvođača i Evropske agencije za lekove.

Genska terapija je takođe povezana sa rizikom od neželjenih efekata različite težine.

U kliničkim studijama kod dva ispitanika sa najtežim oblikom bolesti i prethodno ispoljenim simptomima došlo je do smrtnog ishoda usled komplikacija i progresije vezane za samu progresiju bolesti i respiratorne infekcije. Kod jednog ispitanika infekcija je izazvana respiratornim sincicijalnim virusom (RSV).

Prolazni pad ćelija u krvi zaduženih za zgrušavanje krvi je takođe bilo prisutno kod ispitanika u različitom vremenskom intervalu nakon davanja genske terapije. Klinički znaci poremećaja zgrušavanja krvi su iznenadna pojava modrica i krvarenja iz vidljivih sluzokoža.

Nisu poznate interakcije genske terapije sa drugim lekovima. Osobe sa već postojećim oštećenjem jetre mogu biti u većem riziku za pojavu ozbiljnih neželjneih reakacija u smislu teškog oštećenja jetre. Zbog toga je genska terapija obeležena crnim trouglom od strane FDA I EME. Crni trougao označava da je u pitanju terapija koja može imati ozbiljne neželjene reakcije kao i smrtni ishod.

Uticaj genske terapije na plodnost kao i efekat na razvoj ploda (mutagenost), kao i mogućnost karcinogenog dejsta (izazivanja raka) nije ispitivana. Ne postoje podaci o prisustvu genske terapije u mleku ili uticaja genske terapije na dojenčad.

Hepatotoksičnost

Najčešća neželjena reakcija nakon aplikacije genske terapije s incidencom ≥ 5% koja je zapažena na ispitanicima u 4 kliničke studije su povišeni enzimi jetre (transaminaze – AST i ALT) (27,3% ispitanika) koji ukazuju na oštećenje jetre i povraćanje ( 6,8% ispitanika). Oštećenje jetre je prolazno i nastaje zbog upalnog odgovora na prisustvo virusnog vektora, koji nakon aplikacije najvećim delom odlazi u jetru. Zbog toga se pre početka terapije daje imunosupresivna terapija ( kortikosteroidi) u odgovarajućoj dozi. Terapija kortikosteroidima može trajati i više meseci (6 meseci i više) sve do normalizacije laboratorijskih nalaza koji ukazuju na oštećenje jetre. Prvi znak oštećenja jetre je pojava žuto prebojenih beonjača ili žute prebojenosti kože (žutica).Najozbiljnija neželjena reakcija zabeležena nakon aplikacije genske terapije je akutna insuficijencija jetre sa pojavom žutice, koja je sanirana nakon primenom imunosupresivne terapije kortikosteroidima. Toksičnost zavisi od doze – veće doze su proporcionalno toksičnije.

 

Smanjen imunitet

Kortikosteroidi su imunosupresivni lekovi. Što znači da potiskuju imuni sistem, čineći infekcije lakšim i težim. U ekstremnim slučajevima – ako se genska terapija daje veoma slabom detetu – dodatno slabljenje imunog sistema može biti opasno po život. Ponekad se veoma slabim pacijentima savetuje da počnu lečenje drugim lekom, npr. Spinrazom, a da se naknadno spram stanja pacijenta nastavi sa genskom terapijom.

Trombotična mikroangiopatija

Do sada je prijavljeno 6 slučaja teške  trombotičnej mikroangiopatije ( TMA)  koja se javila 1-2 nedelje nakon primene Zolgensme. Trombotička mikroangiopatija (TMA) je grupa nekoliko bolesti različite etiologije koje uključuju trombocitopeniju, hemolitičku anemiju i akutno oštećenje bubrega. Uzrok TMA je nekontrolisana alternativna aktivacija takozvanog sistema komplementa – grupe proteina odgovornih za  nespecifičan imuni odgovor.

Najčešći simptomi TMA uključuju napade, ekhimozu i delimičnu ili potpunu bubrežnu insuficijenciju koja se manifestuje zadržavanjem urina i progresivnim otokom po celom telu. To je stanje opasno po život. Lečenje uključuje, između ostalog, hemodijalizu i plazmaferezu (filtraciju krvne plazme).

Od marta 2021. godine, obavezno je uraditi dodatno krvnu sliku za određivanje nivoa trombocita i kreatinina. Nakon primene genske terapije, funkciju bubrega treba pažljivo pratiti, kao i određivanjem  brojem trombocita u krvi.jednom nedeljno.  U slučaju trombocitopenije, treba izvšiti dodatne analize u pravcu procene hemolitičke anemije.

 

Oštećenje srčanog mišića

Oštećenje miokarda je primećeno kod laboratorijskih miševa kojim aje davana genska terapija. Oštećenje srčanog mišića zabeleženo je i upojedinačnim  slučajevima kod dece lečene genskom terapijom, uključujući decu koja su umrla ubrzo nakon uzimanja leka. Pošto deca sa najtežim oblikom SMA ( tip 1), često imaju urođene srčane mane, kardiološki pregled je neophodan pre kvalifikacije za gensku terapiju. U Kanadi, dobar kardiološki nalaz je preduslov za primenu genske terapije.  Procena srčanog mišića vrši se merenjem i praćenjem nivoa Troponina I u krvi. Na osnovu sadašnjih saznanja, deca sa ozbiljnijim srčanim problemima ne bi trebalo da prime gensku terapiju.

Upotreba kod dece veće telesne težine

Odobrenje genske terapije Evropskoj uniji omogućava njenu  primenu kod  pacijenata bez ograničenja   telesne težine. Uzimajući u obzir da je doza leka – a samim tim i količina unetog virusa – direktno proporcionalna telesnoj težini, evropski stručnjaci su objavili zajednički stav da gensku terapiju treba koristiti samo u terapeutske svrhe kod pacijenata čija telesna težina nije veća od 13, 5 kg kao  bezbednosne granice. Ova granica je direktno izvedena iz podataka o bezbednosti dobijenih iz studija na životinjama. U martu 2021., proizvođač se obavezao da sprovede istraživanje o bezbednosti i efikasnosti Zolgensme kod pacijenata težine između 13,5 i 21 kg.

 

REFERENCE

http://www.avexis.com/content/pdf/prescribing_information.pdf

Deepa H. et al. Thrombotic Microangiopathy Following Onasemnogene Abeparvovec for Spinal Muscular Atrophy: A Case Series. The Journal of Pediatrics. 2021;231:265-268  https://www.jpeds.com/article/S0022-3476(20)31466-9/fulltext

Kirschner J, et al. European ad-hoc consensus statement on gene replacement therapy for spinal muscular atrophy. European Journal of Paediatric Neurology. 2020;28:38-43. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1090379820301422

 

Posebne mere opreza

Prevremeno rođena deca – primena genske terapije kod prevremeno rođene dece se ne preporučuje, jer može negativno uticati na neurološki razvoj. Savetuje se odlaganje genske terapije do postizanja gestacijske starosti ( 42 nedelje).

Virusne respiratorne infekcije – mogu ukolko su prisutne pre ali i posle davanja genske terapije dovesti do ozbiljnih komplikacija. Ukoliko se kod deteta pojave simptomi otežanog disanja, kašlja, kijanja, sekrecije iz nosa ili povišene telesne temperature, treba se bez odlaganja javiti ordinirajućem lekaru.

Vakcinacija – treba je redovno sprovoditi i kod odraslih i kod dece prema kalendaru vakcinacije. Deci koja primaju gensku terapiju, treba pre aplikacije uskladiti kalendar obavezne vakcinacije van perioda kada moraju da primaju kortikosteroidnu terapiju. Raspored vakcinacija treba uraditi u dogovoru sa ordinirajućim pedijatrom. Određene vakcine ( MMR, vakcina protiv varičele)  je kontraindikovano davati osobama dok primaju imunosupresivnu terapiju ( kortikosteroide). Savetuje se obavezna vakcinacija protiv respiratornog sincicijalnog virusa (RSV) u prve dve godine života.

KORISNI LINKOVI

https://www.zolgensma.com/a-caregivers-guide-to-zolgensma