SMA je genetički uzrokovana bolest izazvana nedostatkom proteina SMN (eng. S-survival, M- motor, N- neuron) neophodnog za preživljavanje motornih neurona. Nedostatak proteina SMN posledica je promene (mutacije) u genu SMN1 koji se nalazi na hromozomu 5. SMA se nasleđuje na autozomno-recesivan način, što znači da roditelji koji su nosioci mutacije imaju rizik od 25% da dobiju dete sa SMA.

Šta je gen?

Organizam čoveka sastavljen je od nekoliko milijardi ćelija. Najveći broj ćelija poseduje jedro u kome je smešten nasledni (genetički) materijal poznat kao dezoksiribonukleinska kiselina (DNK) upakovana u strukture koje se zovu hromozomi. Hromozomi su prisutni u paru (dve kopije), gde je jedan hromozom nasleđen od majke, a drugi od oca. Na hromozomima se nalaze geni sačinjeni od kratkih delova (egzona) koji najčešće sadrže informaciju za proizvodnju određenog proteina. Proteini daju strukturu ćeliji i omogućuju njeno funkcionisanje, pa su tako važni i za rast, funkcionisanje i život čitavog organizma. Svaki gen ima u sebi zapisanu informaciju o sintezi odredjenog proteina u organizmu koji su odgovorni za rast, strukturu, funkcionisanje i život svake ćelije. Budući da su hromozomi prisutni u dve kopije i da na sebi nose gene, to znači da svaka osoba  ima po dve kopije jednog istog gena.

Za normalan život i funkciju motoneurona potrebna je bar jedna ispravna kopija gena SMN1. Kod obolelih od SMA na obe kopije hromozoma 5 postoji mutacija u genu SMN1  zbog čega je ukupna informacija na osnovu koje se sintetiše protein SMN1 neispravna. Tako nastali protein SMN ne može da obavlja svoju funkciju ni da omogući potpuno preživljavanje motoneurona.

Šta je autozomno recesivno nasleđivanje?

U svim ćelijama koje imaju jedro prisutna su 23 para hromozoma. Jedan par nasledjen od oca,a drugi od majke. Od ukupno 23 para, 22 para čine tzv. autozomi. To znači da se nalaze i kod muškaraca i kod žena, i to u dve kopije, pri čemu je svaki par označen odgovarajućim brojem 1-22 . Pored autozoma postoje i polni hromozomi koji definišu pol (označeni kao X i Y). Pojam autozomno pre svega ukazuje na to da se mutirani gen nalazi na jednom od 22 autozomna hromozoma ( kod SMA to je gen SMN1 smešten na 5. autozomnom hromozomu). Dodatno, ovaj pojam znači da od bolesti mogu oboleti i muškarci i žene.

Recesivno nasleđivanje znači da se bolest ispoljava samo ako osoba na oba hromozoma u istom paru ima mutaciju u odgovarajućem genu, tj. ako ne poseduje nijednu ispravnu (funkcionalnu) kopiju tog gena. Kao što je već pomenuto, kod obolelih od SMA na obe kopije hromozoma 5 postoji mutacija u genu SMN1.

Koja je mutacija prisutna u genu SMN1?

Kod 95% obolelih od SMA, uočava se odsustvo celog gena SMN1 ili njegovog dela na obe kopije hromozoma 5. Odsustvo gena SMN1 može biti posledica delecije (gubitka) gena ili dela gena, ili, pak,  pretvaranja gena SMN1 u njegovu delimično funkcionalnu kopiju označenu kao SMN2, što se zove genska konverzija. Dakle, kod osoba obolelih od SMA ceo gen SMN1 ili jedan njegov deo može biti izgubljen, ili pretvoren u gen SMN2, usled čega osobe sa SMA ne poseduju nijednu ispravnu kopiju gena SMN1.

Na šta se tačno odnosi izraz „deo gena SMN1“? Naime, delovi gena SMN1 koji nose informaciju za sintezu proteina SMN nazivaju se egzoni. Kod SMA osoba mutacija uvek zahvata egzon 7, dovodeći do njegovog brisanja ili pretvaranja u gen SMN2. Pored ovog egzona, mutacija može obuhvatiti i preostale egzone (pa tako i ceo gen SMN1).

Na izveštajima genetičkih analiza često se susreće naziv homozigotno odsustvo gena SMN1 (ili samo egzona 7 /ili egzona 7 i 8), što znači da je mutacija u genu SMN1 (delecija) prisutna u obe kopije gena ( kopiji nasleđenoj od oca i  kopiji nasleđenoj od majke).

Retke mutacije u genu SMN1

Kod 5% obolelih od SMA se genetičkim testiranjem utvrdi da osoba ima ukupno jednu kopiju gena SMN1. To znači da na jednom hromozomu 5 gen SMN1 postoji, a na drugom hromozomu 5 ne postoji. Daljim genetičkim testiranjem u prisutnoj kopiji gena SMN1 najčešće se utvrde male mutacije. Ovakve osobe označene su kao složeni heterozigoti. Dakle, složeni heterozigoti su osobe sa SMA kod kojih je jedna kopija gena SMN1 odsutna (usled delecije ili genske konverzije), a u drugoj, prisutnoj kopiji gena SMN1 imaju malu mutaciju koja se utvrđuje dodatnim dijagnostičkim genetičkim testovima (sekvenciranje gena SMN1). Od tipa i mesta male mutacije u jednoj kopiji gena SMN1 može zavisiti težina kliničke slike. Postoje osobe sa SMA koje su složeni heterozigoti i  imaju težak oblik bolesti, ali i one koje imaju blag oblik bolesti i dugo tokom života zadržavaju sposobnost samostalnog hoda.

Ko je nosilac mutacije?

Za razliku od SMA osoba, koje nemaju nijednu ispravnu kopiju gena SMN1, postoje i osobe koje su nosioci mutacije. Nosioci mutacije poseduju jednu ispravnu kopiju gena SMN1 (nosi ispravnu informaciju za sintezu proteina SMN), a u drugoj kopiji gena SMN1 je prisutna mutacija. Usled toga, nosioci ne ispoljavaju simptome bolesti, ali mogu preneti mutiranu kopiju gena SMN1 svojoj deci. Budući da nosilac poseduje jednu ispravnu i jednu mutiranu kopiju gena SMN1,rizik  da se na potomstvo prenese  mutirana kopija gena je 50% i ista je u svakoj trudnoći.

Nosioci mutacije mogu biti i muškarac i žena

Šta je gen SMN2?

Na hromozomu 5 se pored gena SMN1 kod čoveka nalazi još jedan gen – gen SMN2. Ova dva gena su vrlo slična (99% sličnosti)  i oba nose informaciju za sintezu proteina SMN. Međutim, gen SMN2 poseduje jednu malu promenu u egzonu 7  koja ga razlikuje od gena SMN1. Usled ove male promene koja se nalazi u egzonu 7, sa gena SMN2 sintetiše 90% proteina SMN koji nije funkcionalan, i svega 10% proteina SMN koji može da obavlja svoju funkciju. Zato se kaže da je gen SMN2 delimično funkcionalna kopija gena SMN1. Kod SMA osoba, koje nemaju nijednu funkcionalnu kopiju gena SMN1, gen SMN2 predstavlja jedini izvor funkcionalnog proteina SMN kompenzujući u većoj ili manjoj meri nedostatak gena SMN1. Zato se često i zove i “rezervni gen”.

Gen SMN2 može biti prisutan i u većem broju kopija (1-8) kako kod obolelih, tako i kod zdravih osoba. Kod zdravih osoba broj kopija gena SMN2 nije važan, budući da već poseduju bar jednu funkcionalnu kopiju gena SMN1. Međutim,svaka osoba obolela od SMA mora da ima bar jednu kopiju gena SMN2  sa koje se sintetiše mala količinu proteina SMN, budući da potpuni nedostatak proteina SMN dovodi do smrti ploda u trudnoći. Uopšteno, to je veća i količina ukupnog funkcionalnog proteina SMN, a samim tim je i veći broj motoneurona koji su funkcionalni, dok su simptomi bolesti lakši.