Uticaj broja kopija gena SMN2 na težinu kliničke slike

Gen SMN2 je delimično funkcionalna kopija gena SMN1 koja smanjenom efikasnošću proizvodi funkcionalni protein SMN (~10% u odnosu na nivo istog proteina proizvedenog sa gena SMN1). Ovih 10% nije dovoljno da spreči pojavu bolesti, ali je dovoljno da se klinički simptomi modifikuju, odnosno ublaže. Gen SMN2 prisutan je u različitom broju kako kod zdravih osoba, tako i kod osoba sa SMA. Imajući sve ovo u vidu, opšte pravilo je da veći broj kopija gena SMN2 omogućuje nastanak veće količine funkcionalnog proteina SMN i dovodi do ispoljavanja klinički blažeg oblika bolesti. Studije su pokazale da osobe sa tipom SMA1 najčešće imaju 1-2 kopije gena SMN2, većina osoba sa tipom SMA2 ima 3 kopije gena SMN2, osobe sa tipom SMA3 pretežno imaju 3-4 kopije ovog gena, dok osobe sa tipom SMA4 poseduju 4-6 kopija. Dakle, broj kopija gena SMN2 obrnuto je srazmeran težini kliničke slike. Važno je razumeti da postoje odstupanja od navedenog opšteg pravila.

Uticaj tipa mutacije u genu SMN1 na težinu kliničke slike.

Kod složenih heterozigota, sa odsustvom jedne kopije gena SMN1 i mutacijom u drugoj, preostaloj kopiji, težina kliničke slike ne zavisi samo od broja kopija gena SMN2, već i od tipa i mesta male mutacije u genu SMN1. Usled toga, osobe koje imaju isti broj kopija gena SMN2 mogu imati različit oblik bolesti u zavisnosti od tipa i mesta male mutacije u genu SMN1, kao što osobe sa istom malom mutacijom u genu SMN1 mogu imati drugačije kliničke slike u zavisnosti od broja kopija gena SMN2. Uopšteno gledano, SMA osobe sa dvema kopijama gena SMN2 najčešće ispoljavaju najteži oblik bolesti (SMA1). Međutim, u populaciji Srbije najčešća mala mutacija kod SMA osoba koje su složeni heterozigoti je mutacija c.821C>T. Prema literaturi, reč je o mutaciji sa patološkim efektom koja u kombinaciji sa jednom kopijom gena SMN2 dovodi do pojave SMA2, dok u kombinaciji sa dvema kopijama gena SMN2 dovodi do pojave SMA3.

Da li je kod svake osobe obolele od SMA isti gen SMN2?

Kada bi svaka kopija gena SMN2 bila ista, onda bi se sa svake kopije dobijala ista količina funkcionalnog proteina SMN, što nije slučaj. Naime, različiti činioci mogu uticati na to da pojedine kopije gena SMN2 proizvode manju ili veću količinu funkcionalnog proteina SMN (npr. u nekoj od kopija gena SMN2 može biti prisutna promena (mutacija)). Upravo iz ovog razloga, osobe sa istim brojem kopija gena SMN2 ne ispoljavaju uvek i nužno isti oblik bolesti, zbog čega se kaže da korelacija između broja kopija gena SMN2 i kliničkog oblika SMA nije apsolutna. U praksi se viđaju osobe sa SMA koje poseduju 3 kopije gena SMN2 sa različito izraženim simtomima – od onih koji ne mogu da sede samostalno do onih koji mogu da hodaju do srednjih tridesetih godina. Najveće razlike u težini ispoljenih simptoma su upravo kod osoba sa SMA koje poseduju 3 kopije gena SMN2.

Šta još utiče na kliničku sliku SMA?

Pored broja kopija gena SMN2, koji se smatra glavnim priznatim genetičkim modifikatorom bolesti, i već pomenutih malih mutacija koje mogu biti prisutne u ovom genu, kao i u genu SMN1 (kod složenih heterozigota), postoje i drugi geni koji svojom aktivnošću mogu uticati pozitivno ili negativno na ispoljavanje simptoma. Neki od tih gena nalaze se na hromozomu X (dakle, kod žena su prisutni u dve kopije, kod muškaraca samo u jednoj), usled čega u istoj porodici dečak može da ispoljava simptome SMA, a njegova sestra, koja genetički takođe ima SMA, ne mora uopšte da ispoljava simptome bolesti ili oni mogu biti značajno blaži. Međutim, izuzev broja kopija SMN2, ostali modifikatori bolesti su ili polno-specifični ili nisu prisutni kod svih SMA osoba i mogu se svesti na retko opisane primere.

Da li postoje osobe koje nemaju simptome SMA, a koje imaju oba mutirana gena SMN1?

Da, takve osobe postoje, ali su retke. Razlog zašto ove osobe ne ispoljavaju simptome bolesti, iako je genetičkom analizom kod njih potvrđena SMA, i dalje nije u potpunosti razjašnjen. Moguće je da usled povećanog broja kopija gena SMN2 osoba trenutno ne ispoljava simptome bolesti, ali postoji mogućnost da ih razvije u kasnijem životnom dobu (tip SMA 4). Dodatno, geni koji se nalaze na hromozomu X (npr. plastin 3) mogu štititi osobe ženskog pola od pojave bolesti, usled čega one ili nemaju ili imaju blaže simptome. Drugi geni modifikatori (npr. neurokalcin delta) takođe mogu da imaju zaštitnu ulogu. U svetlu najnovijih genetičkih terapija za SMA, smatra se da osobe sa genetički potvrđenom SMA, koje dobiju terapiju pre pojave prvih simptoma, takođe ne moraju da ispolje nikakve simptome bolesti.

Da li SMA započinje još pre rođenja?

Najređi i najteži oblik SMA označen je kao SMA0 (tip nula). Bebe sa tipom nula ispoljavaju simptome još dok su u stomaku majke, kao što je smanjena pokretljivost fetusa u poodmakloj trudnoći. Na rođenju ovakve bebe ispoljavaju težak oblik mišićne slabosti, mlitavosti i respiratornih problema. Novorođene bebe sa tipom SMA 0 prepoznaju se po slabom plaču i smanjenoj sposobnosti sisanja i gutanja. Smrtni ishod može nastupiti pre rođenja ili ubrzo nakon rođenja.