Onasemnogen abeparvovec (komercijakni naziv Zolgensma®; ranija oznaka leka: AVXS-101) je lek razvijen za lečenje spinalne mišićne atrofije i dostupan je na tržištu od maja 2019. godine, a u Evropskoj uniji od maja 2020. godine. Kao i kod drugih lekova koji deluju na sam genetski uzrok bolesti, terapeutski efekat Zolgensme je povećanje nivoa proteina SMN u motoneuronima. Genska terapija je biološka terapija kojom se unosi gen SMN1 u organizam putem virusnog nosioca (vektora). Takav gen SMN1 ima ispravan gentski kod za sintetizu dovoljne količine funkcionalnog proteina SMN. Genskom terapijom se na ovaj način ubacuje gen SMN1 bez greške koji zamenjuje gen SMN1 sa greškom kod obolelih od SMA, tako da spada u SMN1 zavisne terapije. Kao i druge SMN zavisne terapije ( Nursinersen i Risdiplam), genska terapije nije izlečenje i ne može da povrati funkciju već izumrlih motoneurona.
Važno je naglasiti da i nakon davanja genske terapije, treba nastaviti sa primenom svih mera standarda nege u dogovoru sa multidisciplinarnim timom i ordinirajućim pedijatrom. I pored primenjene terapije simptomi i dalje mogu biti prisutni a može doći i do pogoršanja, posebno kod onih koji su primili terapiju nakon pojave prvih sipmtoma sa težim oblikom bolesti (tip 1). Zato je važno biti u kontaktu sa nadležnim lekarom i odmah reagovati ukoliko se primete neželjene reakcije, otežano disanje ili gutanje.
Američka agencija za hranu i lekove (FDA) odobrila je gensku terapiju za sve obolele od SMA bez obzira na težinu kliničke slike i broj kopija gena SMN2 do dve godine starosti. Sva deca mlađa od dve godine mogu primiti gensku terapiju u SAD.
Evropska agencija za hranu i lekove (EMA) odobrila je gensku terapiju pod drugačijim uslovima maja 2020. godine za upotrebu u zemljama Evropske unije. Genska terapija odobrena je za lečenje obolelih od SMA sa mutacijom u oba genska alela gena SMN1 gena do 21 kg telesne težine (na osnovu režima doziranja) i to kod:
- obolelih sa manifestnom kliničkom slikom najtežeg oblika SMA (tip 1) bez obzira na broj kopija gena SMN2 ( mali procenat obolelih sa najtežim oblikom ima 4 kopije gena SMN2)
- obolelih od SMA sa mutacijom u oba alela gena SMN1 sa najviše 3 kopije gena SMN2.
Najveći broj obolelih od SMA starosti do 5 godina ( ali i stariji do 7 godina starosti) imaju telesnu težinu do 21 kg na osnovu baze podataka pedijatrijskog neuromišićnog kliničkog istraživanja kao i na osnovu grafikona rasta i razvoja Svetske zdravstvene organizacije ( WHO).
Bez obzira na ograničenja odobrena od strane regulatornih agencija treba imati u vidu, što je navedeno i u uputstvima od strane regulatornoh agencija da efikasnost i sigurnost Zolgensme kod dece iznad dve godine starosti ili telesne težine iznad 13,5 kilograma nije dovoljno ispitana.
Iz toga razloga Novartis Gene Therapies najavio je novu SMART kliničku studiju (faza 3b) radi dalje procene sigurnosti i efikasnosti genske terapije kod pacijenata sa spinalnom mišićnom atrofijom (SMA) težine iznad 8,5kg do 21kg nakon jednokratne intravenske infuzije. Klinički podaci ove studije upotpuniće podatke iz komercijalne upotrebe genske terapije.
Genska terapija nije ispitivana kod onih sa izraženom progresijom bolesti.
Oboleli od SMA koji nemaju najteži klinički manifestan najteži oblik bolesti (tip 1 SMA) sa 4 kopije gena SMN2 nisu kandidati za gensku terapiju.
Genska terapija u jednoj dozi odobrena je samo za intravensku primenu. Trenutno su u fazi pripreme dve studije koje će ispitivati sigurnost i efikasnost genske terapije aplikacijom u kičmeni kanal. Jedna stuidje ( STEER studija) se sprovodi sa ciljem da se ovaj vid aplikacije odobri od strane regulatornih agencija i da se omogući primena genske terapije i odraslim i težim pacijentima u jednoj istoj dozi intratekalnim putem. Druga studija sprovodi se sa ciljem da se ispita sigurnost aplikacije genske terapije u kičmeni kanal kod onih pacijenata koji su prethodno primali Spinrazu ili Risdiplam i nisu imali zadovoljavajuć terapijski odgovor ( STRENGTH studija). Cilj je da se ispita na prvom mestu sigurnost primene genske terapije nakon primene drugih terapija za SMA i obuhvatiće do 30 ispitanika.
Zolgensma je najskuplji lek na svetu – u kontroverznoj odluci proizvođač je odredio maloprodajnu cenu leka na 2,125 miliona američkih dolara (1,945 miliona evra) po pakovanju (1 doza).
Započinjanje lečenja genskom pre pojave simptoma SMA može sprečiti pojavu simptoma i normalan motorički razvoj u većini slučajeva na osnovu preliminarnih rezultata SPR1NT kliničke studije
Koji je mehanizam delovanja genske terapije?
Genska terapija deluje tako što nakon davanja, brojne virusne partikule (virusni vektori) koji predstavlaju modifikovani virus, inficiraju ćelije unoseći na taj način sintetički gen SMN1 u ćelije. Sintetički gen SMN1 je mali molekul (kratka sekvenca genetskog materijala) koja se još naziva i transgen. Zbog toga može uspešno da se ugradi u virusni vektor i sa njim zajedno da udje u skoro svaku ćeliju u organizmu čoveka. Gen SMN1 ugradjen u virusni vektor može u ćeliji da sintetiše SMN protein koji je ispravan i funkcionalan. Na taj način genska terapija deluje menjajući sam uzrok bolesti – nadoknadjuje nedostatak funkcionalnog gena SMN1. Virusni vektor naziva se adeno-asocirani virus tip 9 (AAV9). AAV tip 9 može da uđe u skoro svaku ćeliju, dobro prolazi kroz krvno-moždanu barijeru i prodire u mozak i kičmenu moždinu pa i u motoneurone. Pokazano je da AAV ne prodire u polne ćelije, tako da se uneti virusni vektor i gen SMN1 ne prenose na potomsto. Nakon prodora u ćeliju, virusni vektor koji nosi gen SMN1 (AVXS-101) ostaje u ćeliji u vidu posebne partikule koja se naziva epizom, u blizini jedra. Ne prodire u jedro a samim tim ne dolazi do genetskog materijala, odnosno ne ugradjuje se u ljudski genom. Kao nezavisna partikula pluta u ćeliji i sintetiše SMN protein. Na ovaj način bi sinteza proteina SMN bila doživotna. To znači da bi jednom data genska terapija bila efikasna tokom celog života. Dosadašnje studije pokazale su da bi ovaj efekat mogao biti dugoročan, ali dugotrajan efekat tek treba da bude dokazan kod čoveka. Prve studije sa genskom terapijom počele su 2015. godine, tako da za sada postoji dobar i održiv efekat jedino u trajanju od 6 godina. Poznato je da postoji doživotna ekspresija gena SMN1 putem ovako unetog AAV vektora kod glodara. Doživotna ekspresija gena SMN1 i sinteza proteina SMN kod čoveka je nešto što jedino budućnost može da pokaže.
REFERENCE
Duque SI, Joussemet B, Riviere C, Marais T, Dubreil L, et al. Intravenous administration of self-complementary AAV9 enables transgene delivery to adult motor neurons. Mol. Ther. 2019;17:1187–96. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2835208/
Al-Zaidy SA, Pickard AS, Kotha K,Alfano LN, Lowes L, et al. Health outcomes in spinalmuscular atrophy type 1 following AVXS-101 gene replacement therapy. Pediatr. Pulmonol. 2019;54:179–85. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/pmid/30548438/
KORISNI LINKOVI
https://www.zolgensma.com/clinical-studies
