Postoje dva načina na koje se može davati genska terapija – venskim putem u vidu spore infuzije i intratekalnim putem kao Nursinersen (u likvor kroz kičmeni kanal). Za sada je na osnovu kliničkih studija odobren jedino intravenski način davanja.
Intravenska primena (IV)
Intravenski put davanja genske terapije je dobro ispitan u studijama i odobren kao način aplikacije i za komercijalnu upotrebu. Zbog velike sklonosti vezivanja virusnog AAV9 za jetru i manje količine virusnih partikula koje prodiru u CNS u odnosu na datu dozu, ovaj put aplikovanja genske terapije zahteva veće doze. Nakon infuzije virusni vektor prodire u skoro sve ćelije, uključujući srce, bubrege, skeletne mišiće,mozak i kičmenu moždinu gde prodire u skoro sve vrste ćelija, uključujući i motoneurone. Izlučuje se najvećim delom stolicom, u manjoj meri pljuvačkom i mokraćom.
Genska terapije se daje venski u trajanju od 60 minuta u vidu spore infuzije i u hospitalnim uslovima pod kontrolom obučenih zdravstvenih radnika. Aplikacija genske terapije može se načiniti samo u opremljnim i specijalizovanim ustanovama gde postoje edukovan tim lekara za primenu genske terapije.Pre davanja genske terapije potrebno je obaviti minimum sledeće laboratorijske analize:
- Procena funkcije jetre (detektuje se postojanje oštećenja jetre)
- Broj trombocita ( detektuju se poremećaji zgrušavanja krvi)
- Nivo troponina I (detektuje se oštećenje srčanog mišića)
- Nivo antitela na AAV9 (detektuje mogućnost primena genske terapije usled prisustva antitela na virus)
Ukoliko su analize u granicama normalnih vrednosti i ukoliko je nivo antitela ≤ 1:50, može se dati genska terapija. Ukoliko su vrednosti antitela veće od 1:50 ili su laboratorijski parametri nezadovoljavajući, treba odložiti davanje genske terapije do normalizacije nalaza.
Dan pre i na dan aplikacije genske terapije daju se krtikosteroidi sistemskim putem i to u trajanju od 30 dana minimalno. Ukoliko i nakon 30 dana postoje laboratorijski znaci oštećenja jetre, kortikosteroidi se mogu davati i duži vremenski period do normalizacije nalaza. Nakon davanja genske terapije, pacijent se mora pratiti minimum 3 meseca uz redovne kontrole po protokolu. Laboratorijskim nalazima prati se obavezno funkcija jetre, zgrušavanje krvi i stanje srčanog mišića. Nakon davanja genske terapije kod svih pacijenata dolazi do povećanja nivoa antitela kao imuni odgovor na virusni vektor. Ukoliko je nivo antitela visok, genska terapija se ne može dati ponovo, što do sada nije ni ispitivano. Upravo zbog pojave antitela nakon aplikacije genske terapije, ona se i daje samo jednom.
Prednost genske terapije je što značajno povećava nivo proteina SMN u roku od nekoliko desetina sati od primene – toliko da je nivo ovog proteina uporediv sa nivoom kod zdrave osobe. Zbog toga je u prednosti za lečenje odojčadi i male dece koja još nisu razvila simptome SMA ili su vrlo nedavno počela da ih ispoljavaju i nalaze se u fazi brzog odumiranja motoneurona (najteži tip SMA). Još jedna prednost ovog leka je što se koristi jednokratno, za razliku od drugih lekova koji se moraju uzimati kontinuirano.
Doziranje
Genska terapija se dozira po telesnoj težini i maksimalno dozvoljena doza je 1.1 x 1014vg/kg, pri čemu vg predstavlja broj kopija virusnog genoma. Iznad ove granice doza može biti toksična. Pakovana je u bočicama kao suspenzija za IV aplikaciju.
Intratekalna primena (IT)
Genska terapija može se davati i kroz kičmeni kanal. Ovo je posebno bitno jer oboleli od SMA veće telesne težine, kao i odrasle osobe ne mogu primiti gensku terapiju intravenski zbog visokih doza koje je potrebno dati a koje prelaze sigurnosnu dozu i mogu biti toksične. Intratekalna primena predstavlja alternativni i obećavajući put primene genske terapije i za širu populaciju obolelih od SMA. Studije na majmunima pokazale su da je genska terapija efikasna i da virusni vektor prodire dobro u motoneurone. Kliničke studije IT primene su započete (STRONG studija), pri čemu su ispitivane tri različite doze. Preliminarni rezultati su obećavajući uz dobru podnošljivost i veće doze genske terapije. Međutim, krajem 2019. godine prekinuto je uključivanje novih ispitanika od strane Američke agencije za hranu i lekove (FDA) zbog postojanja toksičnih efekata na senzorne motoneurone nakon IT primene na laboratorijskim životinjama. Do sada nije primećen poremećaj senzibiliteta vezan za oštećenje senzornih neurona ni kod jednog ispitanika.
Kao rezultat toga Novartis Gene Therapy pokrenuo je novu studiju sa ispitivanjem intrateklane primene genske terapije u jednoj dozi bez obzira na uzrast i telesnu težinu, kao i težinu kliničke slike (STEER studija). Doza koja se ispituje je ista za sve ispitanike (1.2 x 1014vg) i daje se takođe jednokratno.
REFERENCE
http://www.avexis.com/content/pdf/prescribing_information.pdf
Finkel RS, Day JW, Darras BT, Kuntz NL, Connolly AM, et al. Phase 1 study of intrathecal administration of AVXS-101 gene-replacement therapy (GRT) for spinal musc lar atrophy type 2 (SMA2) (STRONG) (P1.6-059). Neurology 2019; 92:P1.6-059. https://n.neurology.org/content/92/15_Supplement/P1.6-059
