Glavna odlika SMA je mutacije u genu SMN1. Zbog mutacije prisutne u oba gena SMN1, osobe obolele od SMA ne proizvode protein SMN u dovoljnoj količini potrebnoj za normalno funkcionisanje motoneurona. Pored gena SMN1 postoji još jedan gen, nazvan gen SMN2, koji se nalazi na istom hromozomu i u neposrednoj blizini gena SMN1. Gen SMN1 bez mutacije sintetiše potpuno funkcionalan protein SMN, što nije slučaj s agenom SMN2 kod ljudi. Zbog jedne mutacije u genu SMN2, sintetiše se najvećim delom nestabilan protein SMN (ali identičan kao onaj koji sintetiše gen SMN1), koji se brzo razgradi nakon sinteze i ne može da obavlja svoju funkciju. Od strane jednog gena SMN2 sintetiše se svega 10% funkcionalnog proteina SMN. Prisustvo gena SMN2 je odlika ljudske vrste. Svaki čovek ima odredjen broj kopija gena SMN2 koje se kreću od 1 do 8. Kod većine obolilih od SMA prisutne su 2-3 kopije gena SMN2. U odsustvu obe kopije gena SMN1, sa gena SMN2 sintetiše se određena količina funkcionalnog proteina SMN koja zavisi prvenstveno od broja kopija gena SMN2, ali i od karakteristika samog gena SMN2, koje se razlikuju od osobe do osobe. Jedan od načina na koji se može tretirati SMA je povećanje nivoa funkcionalnog proteina SMN, prvenstveno u motoneuronima. Terapijske opcije koje dovode do povećanja nivoa proteina SMN nazivaju se i “SMN zavisne terapije“. Stimulacija povećane produkcije proteina SMN može se načiniti na dva načina:
- Modulacijom obrade transkripta gena SMN2 – Spinraza ( Nusinersen) i Evrysdi (Risdiplam)
- Uvođenjem funkcionalnog gena SMN1 u organizam putem virusnog vektora (genska terapija)
Međutim, pored motoneurona i druge ćelije kako u centralnom nervnom sistemu tako i van njega (posebno skleletni mišići i jetra), pokazuju promene usled nedostatka proteina SMN, posebno kod onih sa najtežim oblikom bolesti. Dosadašnje studije ukazuju da bi povećanje nivoa proteina SMN u nervnom sistemu ali i u drugim tkivima, pre svega skeletnim mišićima i jetri imalo optimalni terapijski efekat. Terapije koje ne povećavaju nivo proteina SMN, već deluju drugim mehanizmima, pre svega na mišiće, nazivaju se “SMN nezavisne terapije“.
Terapijski pristupi lečenju obolelih od SMA
Trenutno postoje tri “SMN zavisne terapije”, odobrene od strane Evropske agencije za lekove (EMA): Spinraza, Evrysdi i genska terapija
“SMN nezavisne terapije” za sada su u fazi kliničkog ispitivanja sa ohrabrujućim preliminarnim rezultatima ( Apitegromab ili SRK-015)
U samo par godina prirodni tok bolesti drastično se promenio odobrenjem terapija u komercijanu primenu u mnogim zemljama. Kvalitet života obolelih kao i njihovih porodica je sve bolji i sa velikom nadom gledaju u budućnost i nove terapije. Nove terapije dale su nadu i najmladjim obolelim od SMA, jer je pokazano kako u studijama tako i u komercijalnoj upotrebi, da uvođenje terapije pre pojave prvih simptoma bolesti može sprečiti pojavu simptoma kao revolucionarni napredak.
Kombinovana terapija
Više kliničkih studija poslednje dve godine ispituje sigurnost i efikasnost kombinacije SMN zavisnih i SMN nezavisnih terapija sa ohrabrujućim rezultatima. Istraživači smatraju da se upotrebom dve terapije sa različitim mehanizmom dejstva istovremeno, ili u različitim vremenskim periodima, može postići optimalan terapijski efekat. Upotreba dve terapije sa istim mehanizmom dejstva (dve SMN zavisne ili dve SMN nezavisne terapije) se za sada ne smatra opcijom koja bi imala veći terapijski efekat.
REFERENCE
Wirth B, Karakaya M, Kye MJ, Mendoza-Ferreira N. Twenty-Five Years of Spinal Muscular Atrophy Research: From Phenotype to Genotype to Therapy, and What Comes Next. Annu Rev Genomics Hum Genet. 2020(31);21:231-261. http://www.annualreviews.org/eprint/PPZF82HNAVDERRP9HDIW/full/10.1146/annurev-genom-102319-103602
